Gran Mufti de Jerusalén desde 1921, Husseini era la figura nacionalista más importante entre los musulmanes de Palestina y uno de los líderes árabes más prominentes en Palestina y el Medio Oriente. Sirvió en el ejército otomano durante la I Guerra Mundial.
Temeroso de que la inmigración judía a Palestina dañara el futuro de los árabes, diseño, alentó e inicio los violentos y mortales alborotos contra los judíos en 1921, 1929 y 1936.
Colaborador de los alemanes durante la II Guerra Mundial. Algunos creen que esta colaboración de Husseini con los alemanes fue diseñada para obtener su apoyo para las metas nacionalistas árabes de un poder que parecía tener buenas perspectivas para ganar la guerra. Sentía entusiasmo por Hitler y la política anti-judía de la Alemania Nazi y particularmente por la aplicación de la “Solución Final”. Perciba una afinidad ideológica general entre el fascismo totalitario y las teorías nazis y el Islam.
La contribución de Husseini al esfuerzo de guerra del Eje tuvo su éxito como líder musulmán. El recluto y organizo los batallones musulmanes bosnios en 1943 conocidos como Handjar (Espada) que combatieron a los guerrilleros en Bosnia, participando en la muerte de muchos civiles.
Husseini intento persuadir al Eje para extender el exterminio de judíos a Africa del Norte y Palestina. También propuso que la aviación alemana bombardeara Tel-Aviv.
Cuando la II Guerra Mundial acabó, Husseini fue arrestado en Francia pero en junio de 1946 escapo y pidió asilo en Egipto. Aunque había pruebas concretas para juzgarlo, los aliados no hicieron nada para ello debido al enorme prestigio de Husseini en el mundo árabe.
Yugoslavia pidió su extradición pero la Liga Árabe y el gobierno egipcio detuvieron la demanda.